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El alzheimer y los aspectos que predisponen su aparición

La enfermedad de  Alzheimer no tiene una causa específica, ni un solo elemento que hace predisponer a los pacientes con esta enfermedad. Se podría decir que la enfermedad es una serie de eventos que llevan a tal padecimiento. Existen muchos elementos presentes en la enfermedad del Alzheimer y aquí se tratara de dilucidar la función y el mecanismo de acción de algunos de ellos.

La enfermedad de Alzheimer se define  como una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central, que se caracteriza por deterioro progresivo de la memoria y de otras funciones cognoscitivas. El diagnostico definitivo se realiza post-mortem y puede variar mucho según los estándares que se utilicen para ello. Entre los más importantes se encuentran los de los laboratorios Ronald Reagan y de los científicos Kachaturian y  Selkoe. Así pues que si para uno de estos laboratorios como khachaturian  es necesaria la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares y su cantidad, para otros como el Reagan es necesaria la cantidad y las características de la de las placas seniles; así que es muy variable el diagnostico definitivo de la enfermedad de Alzheimer

Entre los principales factores que predisponen la enfermedad de Alzheimer se encuentra la edad. Los casos se pueden clasificar según la edad de aparición de la enfermedad:

·         Temprano: si se presenta en personas menores de 65 años

·         Tardío: si se presenta en personas mayores a 65 años

A partir de los 65 años se duplica la probabilidad de padecer Alzheimer cada 5 años.

Otros factores que predispone la enfermedad de Alzheimer son factores genéticos, ya que se ha encontrado mutaciones en genes que codifican la proteína precursora de Amiloide(PPA), presenilinas 1 y 2, siendo mucho más común las mutaciones en la presenilina 1.

La PPA (Proteína Precursora de Amiloide)

La PPA es una proteína transmembranal codificada en el cromosoma 21(21q21.2–3). Puede presentar seis isoformas en el cuerpo, estas isoformas difieren entre si por la cantidad de aminoácidos, ya que puede presentar 70, 751, 714, 695, 593 395 aminoacidos. La función de la PPA aun no es clara pero y es estudiada hace varios años, pero se estima que la proteína y sus fragmentos cumplen funciones relacionadas con la regulación de la  actividad neuronal, como la comunicación intercelular, la señalización nuclear, la transducción de señales, la plasticidad y la memoria. En experimentos recientes con ratones que se les alterada la PPA presentaban crecimiento y fertilidad normal, pero presentaban problemas con  sus funciones sinápticas y su peso.

Esquema de la proteína precursora de Amiloide (PPA)

secretasas

las secretasas son 3: α secretasa,  β secretasa y la  γ secretasa.

La γ secretasa es complejo de 4 proteinas:  PS (que puede ser PS1 ó PS2), Nicastrina, Anterior pharynx defective 1 (Aph-1) y Presenilin enhancer 2 (Pen-2). Esta secretasa realiza los cortes intramembranalmente

Las a-secretasas son proteínas de la familia ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase) son las responsables de la actividad a-secretasa, teniendo ADAM9, ADAM10 y ADAM17; cada una actividad a-secretasa

La actividad b-secretasa, está dada por 2 proteínas, las cuales recibieron los nombre de BACE1 y BACE2 (Beta-site Amyloid beta A4 precursor protein-Cleaving Enzyme) estas 2 enzimas poseen la capacidad de cortar la PPA y generar el péptido  b Amiloide.

A partir de la PPA y de la acción de estas tres secretasas se generan varios productos y dependiendo de cuales sean las secretasas  involucradas en los cortes o vías tendrá un nombre: la via amiloidogenica y la via amiolidogenica.

En las dos vías está involucrada la acción de la γ secretasa, realizando un corte entre los aminoácidos 711 y 712 o realizando un corte entre los aminoácidos 713 y 714.

El otro corte que se debe generar por las secretasas lo realizan  o las α secretasas o las  β secretasas. La α secretasa realiza el corte entre los aminoácidos 687 y 688, generando un péptido de entre 24- 26 aminoacidos. A esta combinacon de cortes se le conoce como via no amiloidogenica.

Si el corte lo hace  la acción de la  β secretasa genera una división entre los aminoacios 671 y 672 formando un péptido entre 40-42 aminoacidos.  A esta forma de corte se le conoce como via amiloidogenica. El péptido que se genera de esta forma se le conoce como β Amiloide, componente principal de las placas seniles. Estas placas seniles no solo se componen de proteína β Amiloide sino que también se compone pero en menor cantidad de otros elementos como proteínas transportadoras.

Presenilinas

Una de las mutaciones en PS1 es la transversión de A por C en el codón 280 que provoca en la proteína un cambio de Ácido Glutámico por Alanina. Esta mutación está presente en el grupo familiar más grande con herencia de Alzheimer, que tiene una aparición promedio a los 45 años y siendo más agresivo de lo común

La mutación en las presenilinas hace que se alteren las balsas lipídicas haciendo que la γ secretasa tenga más efectividad y pueda no solo tener más acceso a las PPA para generar β Amiloide, ya que junto con GSK3b  hace que se  fosforilen  kinasas en  la membrana, las cuales activan la esfingomielinasa que hidroliza esfingomielina y produce ceramida, lo que provoca una mayor alteración en las balsas lipídicas y generando  un  incremento en la actividad g-secretasa, que lleva a mayor producción de b Amiloide

Ovillos neurofibrilares

Dentro de la histopatología de la enfermedad de Alzheimer también se encuentran unas formaciones de proteínas asociadas a microtúbulos llamada proteína t (tau). Dicha proteína tiene 17 puntos fosforilables, cuando es hiperfosforilada desagrega los mibrotúbulos interfiriendo con el transporte neuronal y dando paso a las formaciones de los ovillos neurofibrilares.

daños en la proteina tau 

La apolipoproteina E

Se codifica en el cromosoma 19 (19q13.2)su función en el cuerpo es transportar lipoproteínas de baja densidad(LDL).La apoE es producida en astrocitos y microglias; las neuronas expresan un receptor al cual se une la ApoE y por medio de este receptor penetran a ellas. De la apoE se conocen 7 polimorfismos que van de la ε1 a la ε7, pero los alelos mas comunes son los ε2 ε3 y ε4. Entre estas variantes se diferencian por dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158 donde la apoE ε2 tiene cisteína en las dos posiciones, la apoE ε3 posee cisteína en la posición 112 y arginina en la posición 158, y la apoE ε4 tiene arginina en las dos posiciones. La variante alelica ε4 duplica la probabilidad de contraer la enfermedad de Alzheimer después de los 65 años, pero de llegar a ser homocigótico para la ε4 incrementa cinco veces la posibilidad de contraer la enfermedad. Por otro lado el alelo ε2 se presume que es un factor que evita la aparición de la enfermedad de Alzheimer

La apoE ε4 funciona como proteína chaperona transformando los péptidos de β Amiloide a una forma más insoluble, lo que facilita su agregación en las placas seniles. Mientras que las apoE ε2 y ε3 su unen a la proteína tau y evitan su hiperfosforilacion.