SECCIONES
El alzheimer y los aspectos que
predisponen su aparición
La
enfermedad de Alzheimer no tiene una
causa específica, ni un solo elemento que hace predisponer a los pacientes con
esta enfermedad. Se podría decir que la enfermedad es una serie de eventos que
llevan a tal padecimiento. Existen muchos elementos presentes en la enfermedad
del Alzheimer y aquí se tratara de dilucidar la función y el mecanismo de
acción de algunos de ellos.
La enfermedad
de Alzheimer se define como una
enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central, que se caracteriza
por deterioro progresivo de la memoria y de otras funciones cognoscitivas. El
diagnostico definitivo se realiza post-mortem y puede variar mucho según los
estándares que se utilicen para ello. Entre los más importantes se encuentran
los de los laboratorios Ronald Reagan y de los científicos Kachaturian y Selkoe. Así pues que si para uno de estos
laboratorios como khachaturian es
necesaria la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares y su
cantidad, para otros como el Reagan es necesaria la cantidad y las
características de la de las placas seniles; así que es muy variable el
diagnostico definitivo de la enfermedad de Alzheimer
Entre
los principales factores que predisponen la enfermedad de Alzheimer se
encuentra la edad. Los casos se pueden clasificar según la edad de aparición de
la enfermedad:
·
Temprano: si se presenta en personas menores
de 65 años
·
Tardío: si se presenta en personas mayores a
65 años
A
partir de los 65 años se duplica la probabilidad de padecer Alzheimer cada 5
años.
Otros
factores que predispone la enfermedad de Alzheimer son factores genéticos, ya
que se ha encontrado mutaciones en genes que codifican la proteína precursora
de Amiloide(PPA), presenilinas 1 y 2, siendo mucho más común las mutaciones en
la presenilina 1.
La PPA (Proteína Precursora de Amiloide)
La
PPA es una proteína transmembranal codificada en el cromosoma 21(21q21.2–3). Puede
presentar seis isoformas en el cuerpo, estas isoformas difieren entre si por la
cantidad de aminoácidos, ya que puede presentar 70, 751, 714, 695, 593 395
aminoacidos. La función de la PPA aun no es clara pero y es estudiada hace
varios años, pero se estima que la proteína y sus fragmentos cumplen funciones relacionadas
con la regulación de la actividad
neuronal, como la comunicación intercelular, la señalización nuclear, la
transducción de señales, la plasticidad y la memoria. En experimentos recientes
con ratones que se les alterada la PPA presentaban crecimiento y fertilidad
normal, pero presentaban problemas con sus funciones sinápticas y su peso.
Esquema de la proteína precursora de
Amiloide (PPA)
secretasas
las
secretasas son 3: α secretasa, β
secretasa y la γ secretasa.
La γ
secretasa es complejo de 4 proteinas: PS
(que puede ser PS1 ó PS2),
Nicastrina, Anterior pharynx
defective 1 (Aph-1) y Presenilin
enhancer 2 (Pen-2). Esta secretasa realiza los cortes
intramembranalmente
Las a-secretasas son proteínas de
la familia ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase) son las responsables de
la actividad a-secretasa,
teniendo ADAM9, ADAM10 y ADAM17; cada una actividad a-secretasa
La
actividad b-secretasa,
está dada por 2 proteínas, las cuales recibieron los nombre de BACE1 y BACE2
(Beta-site Amyloid beta A4 precursor protein-Cleaving Enzyme) estas 2 enzimas
poseen la capacidad de cortar la PPA y generar el péptido b
Amiloide.
A
partir de la PPA y de la acción de estas tres secretasas se generan varios
productos y dependiendo de cuales sean las secretasas involucradas en los cortes o vías tendrá un
nombre: la via amiloidogenica y la via amiolidogenica.
En
las dos vías está involucrada la acción de la γ secretasa, realizando un corte
entre los aminoácidos 711 y 712 o realizando un corte entre los aminoácidos 713
y 714.
El
otro corte que se debe generar por las secretasas lo realizan o las α secretasas o las β secretasas. La α secretasa realiza el corte
entre los aminoácidos 687 y 688, generando un péptido de entre 24- 26
aminoacidos. A esta combinacon de cortes se le conoce como via no
amiloidogenica.
Si el
corte lo hace la acción de la β secretasa genera una división entre los
aminoacios 671 y 672 formando un péptido entre 40-42 aminoacidos. A esta forma de corte se le conoce como via
amiloidogenica. El péptido que se genera de esta forma se le conoce como β
Amiloide, componente principal de las placas seniles. Estas placas seniles no
solo se componen de proteína β Amiloide sino que también se compone pero en
menor cantidad de otros elementos como proteínas transportadoras.
Presenilinas
Una
de las mutaciones en PS1 es la transversión de A por C en el codón 280 que
provoca en la proteína un cambio de Ácido Glutámico por Alanina. Esta mutación
está presente en el grupo familiar más grande con herencia de Alzheimer, que
tiene una aparición promedio a los 45 años y siendo más agresivo de lo común
La
mutación en las presenilinas hace que se alteren las balsas lipídicas haciendo
que la γ secretasa tenga más efectividad y pueda no solo tener más acceso a las
PPA para generar β Amiloide, ya que junto con GSK3b hace que se
fosforilen kinasas en la membrana, las cuales activan la
esfingomielinasa que hidroliza esfingomielina y produce ceramida, lo que
provoca una mayor alteración en las balsas lipídicas y generando un
incremento en la actividad g-secretasa,
que lleva a mayor producción de b
Amiloide
Ovillos neurofibrilares
Dentro
de la histopatología de la enfermedad de Alzheimer también se encuentran unas
formaciones de proteínas asociadas a microtúbulos llamada proteína t (tau). Dicha proteína tiene
17 puntos fosforilables, cuando es hiperfosforilada desagrega los mibrotúbulos
interfiriendo con el transporte neuronal y dando paso a las formaciones de los
ovillos neurofibrilares.
daños en la proteina tau
La apolipoproteina E
Se
codifica en el cromosoma 19 (19q13.2)su función en el cuerpo es transportar
lipoproteínas de baja densidad(LDL).La apoE es producida en astrocitos y
microglias; las neuronas expresan un receptor al cual se une la ApoE y por
medio de este receptor penetran a ellas. De la apoE se conocen 7 polimorfismos
que van de la ε1 a la ε7, pero los alelos mas comunes son los ε2 ε3 y ε4. Entre
estas variantes se diferencian por dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158
donde la apoE ε2 tiene cisteína en las dos posiciones, la apoE ε3 posee
cisteína en la posición 112 y arginina en la posición 158, y la apoE ε4 tiene
arginina en las dos posiciones. La variante alelica ε4 duplica la probabilidad
de contraer la enfermedad de Alzheimer después de los 65 años, pero de llegar a
ser homocigótico para la ε4 incrementa cinco veces la posibilidad de contraer
la enfermedad. Por otro lado el alelo ε2 se presume que es un factor que evita
la aparición de la enfermedad de Alzheimer
La apoE ε4 funciona como proteína
chaperona transformando los péptidos de β Amiloide a una forma más insoluble,
lo que facilita su agregación en las placas seniles. Mientras que las apoE ε2 y
ε3 su unen a la proteína tau y evitan su hiperfosforilacion.
